Ga naar inhoud. | Ga naar navigatie

Persoonlijke hulpmiddelen

Navigatie

Kandidaatmiddel remde meer dan goed was

PW29 - 21-07-2017
In een Frans fase-I-onderzoek met BIA 10-2474 overleed een van de zes proefpersonen en moesten vier in het ziekenhuis worden opgenomen. Allen hadden neurologische klachten. Op grond van proteomica-analyse veronderstellen Van Esbroeck et al. dat dit komt doordat BIA 10-2474 verscheidene lipases remt die niet als aangrijpingspunt in beeld waren.
Kandidaatmiddel remde meer dan goed was

BIA 10-2474 was begin 2016 in onderzoek als remmer van vetzuur-amidehydrolase (fatty acid amide hydrolase, FAAH). Dit enzym, dat behoort tot de groep serinehydro-lases, metaboliseert anandamide, een endocannabinoïde. Mogelijke toepassingen van BIA 10-2474 omvatten neurologische en psychiatrische aandoeningen, kanker, hypertensie en obesitas.

Fouten bij de uitvoering van dit first-in-human-onderzoek zijn door de Franse autoriteiten weersproken. Er bleek sprake van een bijzonder steile dosis-effectcurve en een irreversibele inhibitie van FAAH: 1,25 mg/dag BIA 10-2474 is in staat FAAH volledig te remmen. Bij 20 mg/dag gedurende tien dagen was er geen probleem maar de fatale dosering van 50 mg/dag accumuleerde. Het eerste slachtoffer viel op de vijfde dag.

In dierproeven bij vier diersoorten met doses tot 75 mg/kg/dag waren geen bijwerkingen waargenomen. BIA 10-2474 bleek in humane celassays in situ veel krachtiger dan in substraathydrolysaten in vitro.

Van Esbroeck et al. gebruikten activity-based protein profiling in menselijke cellen om een beeld te krijgen van proteïnen die effect ondervinden van BIA 10-2474. Daarin ontplooide BIA 10-2474 in hoge concentraties een breed spectrum aan enzymremming, met effect op onder meer lipidehydrolases en xenobiotica-metaboliserende enzymen.

Veel van de aangegrepen enzymen zijn van belang voor het metabolisme van cellulaire lipiden, met name ook in menselijk hersenweefsel. Dit wordt gesteund door experimenten waarin BIA 10-2474 het lipidennetwerk in gekweekte cortexneuronen veranderde. Verstoring van het lipidenmeta-bolisme heeft vermoedelijk bijgedragen aan de neurotoxiciteit. [Science. 2017;356(6342):1084-1087.]

Document acties

Back to top