Herexamen 2015 PW 48

Volgens het Farmacotherapeutisch Kompas heeft levonorgestrel een dubbele werking. Remming ovulatie en voorkomen van de implantatie van een bevruchte eicel in de baarmoeder.

Op een mondeling examen zou er een discussie tussen kandidaat en examinator zijn ontstaan.

Inderdaad, dit verbaast mij ten zeerste. Is dit niet ook de werking van de Mirena??? Immers, vrouwen met een Mirena blijven in veel gevallen een normale cyclus houden. Het kompas zegt hierover:

Het progestageenbevattend IUD (Mirena®) geeft gedurende vijf jaar circa 20 microg levonorgestrel per 24 uur af. De anticonceptieve werking berust op lokale effecten. Het veroorzaakt o.a. atrofie van het endometrium. Dit voorkomt innesteling van de bevruchte eicel, maar remt ook de migratie van het sperma naar de baarmoeder en eileiders. Daarnaast veroorzaakt het gebruik van levonorgestrel dik en taai cervixslijm, waardoor dit ondoordringbaar voor spermatozoa wordt. De meeste vrouwen blijven tijdens het gebruik van het hormoonspiraaltje wel ovuleren. In enkele studies was het zwangerschapscijfer in het eerste gebruiksjaar 0,1–0,2%. Vergelijkende onderzoeken met orale anticonceptiva zijn, voor zover bekend, niet verricht. De werkingsduur van het hormoonhoudende spiraaltje is vijf jaar.

"Indien de eisprong (of de LH-piek) al heeft plaatsgevonden is levonorgestrel niet effectief."

Deze bewering van mijn PW-examinator vraagt toch wel om een andere publieksbijsluiter. En nascholing door de KNMP van de "onwetende" collega's.

Een goede casus! Vroeger was het mechanisme van de morning-afterpil met levonorgestrel nog niet geheel bekend en was de theorie dat beide mechanismen een rol konden spelen. Dit is blijkbaar nog blijven staan in het Kompas. Inmiddels is duidelijk dat het gaat om uitstel of blokkering van de ovulatie door de LH-piek, zoals ook na te lezen is in het IM en de SPC van Norlevo.
Het werkingsmechanisme van de Mirena spiraal staat hier los van, omdat deze langzaam een lage dosis afgeeft in tegenstelling tot de morning-afterpil.

Jeltje Luinenburg
apotheker/wetenschappelijk medewerker
KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum

1. Morning-afterpil is derhalve anticonceptivum en geen abortivum.
2. Morning-afterpil werkt volgens de PW-examinator en KNMP-GIC plotsklaps slechts in eerste deel van de cyclus, voor de ovulatie.
3. Bijsluitertekst vermeldt zulks niet.
4. Apothekers vertellen dit niet aan de balie.

Het blijft een giftige casus.

http://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/ords/f?p=111:3:0:SEARCH:NO::P0_DOMAIN,P0_LANG,P3_RVG1:H,NL,32303

Nog even een laatste aanvulling, de bijsluiter vermeldt dit wel (bovenaan pagina 2):
"NorLevo stopt de afgifte van een eicel door uw eierstokken. Het kan niet voorkomen dat een bevruchte eicel zich hecht aan de baarmoeder."

Jeltje Luinenburg

Progesteron zorgt er ook voor dat het slijm in de baarmoedermond zo wordt veranderd dat zaadcellen erdoor worden gehinderd de baarmoeder te betreden.

Dat is logisch want het fysiologische progesteron beschermt de reeds bevruchte eicel en bereidt zo voor op een succesvolle zwangerschap. Na bevruchting zijn zaadcellen onwelkome indringers.

2.Degenen die inmiddels geloven dat levonorgestrel ALLEEN de ovulatie belemmert, moeten hun verlies nemen.

Hun product werkt slechts in het eerste deel van de cyclus. Dat moet dan de eenduidige bijsluiter&balieboodschap zijn. KNMP dient haar informatiemateriaal te veranderen. In het tweede deel van de cyclus is ditb product onwerkzaam.

En dat was ook de insteek van deze nascholingsvraag.

"Ja, levonorgestrel voorkomt het vrijkomen van de eicel uit de eierstok. Indien de ovulatie al heeft plaatsgevonden is levonorgestrel niet meer effectief."

Deze kandidaat blijft tegensputteren. Ook na ovulatie belemmert levonorgestrel een langszwemmende zaadcel in zijn levensdoel. Bevruchting.

Jeltje Luinenburg citeert selectief. In de door haar genoemde SmPC tekst van Norlevo staat:

'Norlevo 1,5 mg kan op ieder moment tijdens de menstruatiecyclus worden genomen.'

Vergelijk dat met het antwoord van de examinator:

'Indien de eisprong (of de LH-piek) al heeft plaatsgevonden is levonorgestrel niet effectief. '

Wie heeft er gelijk, de fabrikant of onze examinator? Ik denk dat Kortekaas de juiste verklaring geeft voor het gelijk van de fabrikant.

Als ik de discussie goed samenvat:
Norlevo heeft een succespercentage tussen de 52-85%. Mogelijk tgv een ander mechanisme dan"wij geleerd hebben"

Zou dan niet het juiste antwoord e) zijn: stop met Norlevo als advies morningafterpil en adviseer in het vervolg ulipristalacetaat 30 mg?
Langer bruikbaar na de onbeschermede seks en effectiever

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/07/news_detail_002145.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

met literatuur erbij.

Vrouwen met een lage BMI lijken toch beter te reageren op levonorgestrel,

Met belangstelling heb ik de discussie gevolgd, daar ik ook altijd dacht dat de werking van MAP op zijn minst ook de innesteling van een bevruchte eicel tegengaat.
De eerste referentie (Gemzell-Danielsson) geeft feitelijk al het antwoord:
One of the main barriers to the widespread use of EC around the world is the lack of knowledge on the mechanisms of action, especially with regard to the effect on the endometrium, endometrial function and
embryo implantation. Maw, als vrouwen weten dat de mogelijke werking inhoudt dat een eventueel bevruchte eicel zich niet kan innestelen, kan dit het gebruik ontmoedigen. Om dit op te lossen, wordt nu dus de beschrijving van het werkingsmechanisme aangepast. Gemzell geeft aan banden met de farmaceutische industrie te hebben.
Er zijn echter ook publicaties die dit weerleggen (bv How do levonorgestrel-only emergency contraceptive pills prevent pregnancy? BRUNO MOZZANEGA & ERICH COSMI; Gynecological Endocrinology, June 2011; 27(6): 439–442). Jammer dat PW dit niet onderkent.

Leontien Bakermans

Gezien de discussie die op gang is gekomen na mijn herexamen vraag voel ik me toch geroepen om te reageren. Ik was net zo verbaasd over de informatie in de SPC als een ieder op dit forum.
De SPC van Norlevo geeft onder rubriek 5.1 letterlijk het volgende aan: Het primaire werkingsmechanisme van levonorgestrel is blokkade en/of vertraging van de ovulatie door onderdrukking van de luteïniserend hormoon (LH) piek. Levonorgestrel interfereert alleen met het ovulatieproces als het wordt toegediend vóór het begin van de LH-piek. Levonorgestrel heeft geen effect wanneer het later in de cyclus wordt toegediend. [1] In het EMA standpunt dat wordt aangehaald door dhr. Eleveld wordt tevens benoemd dat noodanticonceptie werkt door de ovulatie te voorkomen. Bij een afwijkend BMI blijft het advies voor noodanticonceptie gelijk.
Het klopt dat tevens in rubriek 4.1. wordt genoemd dat Norlevo op elk moment in de cyclus gebruikt kan worden. Dit heeft er mee te maken dat onderzoek heeft uitgewezen dat er een discrepantie bestaat tussen het moment dat een vrouw aangeeft dat ze haar eisprong heeft en het moment dat dat daadwerkelijk zo is. Omdat veel vrouwen dus niet precies weten wanneer ze in hun vruchtbare periode zitten wordt het gebruik van noodanticonceptie niet verbonden aan bepaalde cyclusdagen. [2] Daarnaast is Norlevo niet schadelijk indien bevruchting al heeft plaatsgevonden. [1]
Er bestaat nog steeds veel onduidelijkheid over het werkingsmechanisme van levonorgestrel. Er zijn meerdere reviews verschenen waarin de verschillende werkingsmechanismen besproken worden (zie ook referenties). Levonorgestrel heeft alleen invloed op de spermafunctie in hoge concentraties, het is onwaarschijnlijk dat dit effect meespeelt bij noodanticonceptie. Daarnaast heeft levonorgestrel invloed op het slijmvlies van de baarmoeder(mond) zodat de baarmoeder minder toegankelijk wordt. Dit is van belang voor de werking ervan bij normale anticonceptie. Als noodanticonceptie is het echter niet waarschijnlijk dat dit werkingsmechanisme voor de effectiviteit zorgt gezien een spermacel binnen 5 minuten na geslachtsgemeenschap de eierstok kan bereiken. Indien levonorgestrel 12 – 72 uur na de geslachtsgemeenschap wordt ingenomen kan dit werkingsmechanisme een zwangerschap niet voorkomen. [2,3]
Concluderend: er worden verschillende werkingsmechanismen aan levonorgestrel toegeschreven. Bij het gebruik als noodanticonceptie is echter alleen het uitstellen van de ovulatie het werkingsmechanisme dat ertoe doet. De andere effecten hebben geen invloed op het voorkomen van een zwangerschap indien al enige tijd eerder geslachtsgemeenschap heeft plaatsgevonden.
En inderdaad wat gesteld wordt is waar: Norlevo is geen abortivum, maar noodanticonceptie. Indien er al een zwangerschap is opgetreden is Norlevo niet meer effectief.

Ik hoop dat bovenstaande informatie iets meer duidelijkheid geeft over de gestelde casus. Gezien de discussie die is ontstaan is het een onderwerp waar meer informatie over gewenst is dus wellicht is het voorlichtingsmateriaal aan herziening toe.

Met vriendelijke groet, Pleuntje van Egmond

1. Summary of Product Characteristics Norlevo [updated 1-11-2014; cited 2015 28-10-2015].
2. Gemzell-Danielsson K, Berger C, P GLL. Emergency contraception - mechanisms of action. Contraception.2013;87(3):300-8).
3. Li HW, Lo SS, Ho PC. Emergency contraception. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology.2014;28(6):835-44.

Dankzij de vakantie ben ik er nog maar eens ingedoken en ik wil graag een paar kanttekeningen maken.
De 2 publicaties waarnaar verwezen wordt, zijn overzichtsartikelen, die weer verwijzen naar originele publicaties.
Gemzell-Danielsson et al. verwijst naar 2 publicaties van Marion et al, met een studiepopulatie van slechts 6 resp. 7 vrouwen en nog al wat tekortkomingen in de uitvoering.
Li et al. verwijst naar een studie van Noe G, et al. Hierin het volgende citaat:
“In our study, of the 122 women taking LNG-EC during the fertile cycle days, 87 (71%) did so before ovulation. In 62 (71%) of these 87 women, ovulation was documented by ultrasonographic evidence, follicle rupture (FR) and/or elevated P concentration. Despite the evidence of ovulation in these women who took LNG-EC before ovulation occurred, no pregnancies occurred among them.”
En: “In the current study, FRs occurred in some two thirds of women taking LNG-EC preovulatory; this suggests that other mechanism than suppression of ovulation prevents pregnancy in these women”
Hier is meer onderzoek over bv van Marta Durand et al 2001:
‘All women who received LNG-EC before the onset of the LH surge ovulated and had significant shortening of the luteal phase ‘.
Ik kom dan ook tot een andere conclusie:
Luteale deficiëntie tast de normale transformatie van het endometrium aan, zodat als er bevruchting optreedt, de veranderingen in het endometrium implantatie belemmert. Uitgaande dat het leven begint bij de conceptie is dit dus wel degelijk een abortief effect. Als de ovulatie spontaan al heeft plaatsgevonden, werkt levonorgestrel niet meer. Mij een raadsel waarom levonorgestrel nog gebruikt wordt als ulipristal ook na de natuurlijke ovulatie nog werkt.

Leontien Bakermans