Dabigatran: verhoogd risico op hartinfarct
Risico/batenbalans lijkt positief
Dat blijkt uit een studie die is gepubliceerd in Archives of Internal Medicine. De originele RE-LY-trial (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy) toonde dat dabigatran vergeleken met warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren een licht verhoogd risico gaf op een myocardinfarct (MI). Deze studie volgde meer dan 18.000 patiënten met atriumfibrilleren. De onderzoekers, Ken Uchino en Adrian V. Hernandez, besloten daarom een systematische analyse uit te voeren naar het risico dat dabigatran geeft op een MI of het optreden van het acuut coronair syndroom (ACS).
Behalve de resultaten van de RE-LY-trial namen ze daarin de resultaten van nog zes andere gerandomiseerde trials mee. Gezamenlijk omvatten deze trials 30.514 patiënten. De analyse includeerde twee studies naar de profylaxe van beroerten, een studie naar acute veneuze trombo-embolie, een studie naar acuut coronair syndroom en drie studies naar kortetermijnprofylaxe van diepveneuze trombose.
Patiënten in de controlegroepen gebruikten warfarine, enoxaparine of een placebo. Dabigatran gaf een significant hoger risico op een MI of ACS vergeleken met de middelen gebruikt in de controlegroepen. In de dabitragangroep traden 237 events op bij 20.000 patiënten, terwijl dat in de controlegroepen bij 83 op de 10.514 patiënten het geval was. Volgens de auteurs van de studie is de toename van het relatieve risico 33% terwijl de toename in het absolute risico erg klein was: 0,27%.
Gunstige balans
De EMA keurde dabigatran in 2008 goed voor de preventie van veneuze trombo-embolie bij volwassenen die een heup- of knievervangende operatie ondergaan.
Twee jaar later keurde de FDA het middel goed voor de preventie van beroerte en systemische embolieën bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren. De EMA gaf in augustus 2011 groen licht voor de indicatie atriumfibrilleren.
De onderzoekers stellen dat de baten/risicobalans van dabigatran bij patiënten met atriumfibrilleren toch gunstig lijkt omdat dit middel de kans op ischemische beroerten verkleint. Ze bevelen aan om het cardiovasculaire risico van dabigatran nader te onderzoeken, in het bijzonder als dit wordt gebruikt door patiënten met een hoog risico op een MI of ACS.
De onderzoekers weten nog niet via welk farmacologisch mechanisme dabigatran het risico op MI of ACS verhoogt.
Reactie Boehringer Ingelheim
Hierbij wil ik graag reageren op het stuk met bovengenoemde titel dat op 16 januari op PW online is geplaatst. Dit stuk is gebaseerd op een publicatie van Uchino et al. dat gepubliceerd is in de Archives of Internal Medicine op 9 januari 2012. Vanuit een methodologisch standpunt zijn er echter op dit artikel een aantal relevante opmerkingen te maken.
1. In de meta analyse van Uchino is een selectie gemaakt van alle studies die gedaan zijn met dabigatran. Ook de conclusies van uchino zijn dus gebaseerd op een selecte groep data.
2. De studies die meegenomen zijn in de analyse verschillen wat betreft vergelijkend product (warfarine, enoxaparine of placebo), patiënten populaties en studieduur. Wetenschappelijk gezien is het beter om resultaten per homogene groep (vergelijkend product) te analyseren omdat deze producten onderling verschillende effecten hebben op de cardiovasculaire uitkomsten.
Daarnaast is er recentelijk een andere publicatie verschenen (post-hoc analyse van de RE-LY® trial data analyzing MI events door Hohnloser, et al. gepubliceerd in de januari 2012 editiie van Circulation. Deze publicatie is niet in overeenstemming met de conclusive van Uchino en laat een niet-significant toename in MI met dabigatran zien vergeleken met warfarine. Het samengestelde eindpunt MI, instabiele angina, hartstilstand, en cardiale sterfte liet geen verschil zien tussen dabigatran en warfarin, terwijl beide doseringen van dabigatran (110mg en 150mg) een beter benefit-risk profiel lieten zien.
Dr. Uchino gaf als commentaar in een interview op heart.org over zijn eigen publicatie, die van Hohnloser, en die in. Circulation publication: “It is important to note that the increase in MI risk (with Pradaxa®) is small, and if used for atrial fibrillation, there is a net clinical benefit for dabigatran. When we wrote our paper, we weren't aware of this new data from RE-LY, and I think there was a concern about dabigatran in patients with ischemic heart disease. I think the Circulation paper (Hohnloser, et al) has helped clarify that the risk of MI is not increased more in people who had a history of coronary heart disease, but the benefit of dabigatran is still there.”
Het is goed dat nieuwe producten als dabigatran zorgvuldig geïntroduceerd worden, maar ik hoop ook dat de berichtgeving omtrent dit soort nieuwe producten zorgvuldig en genuanceerd plaats kan vinden. Dr Uchino heeft zijn conclusies op basis van nieuwe data aangepast. Het zou fijn zijn als u bij een volgende publicatie deze nieuwe ontwikkelingen ook mee kan nemen in uw berichtgeving.
Met vriendelijke groet,
Raoul Gan, md mba
Head medical Science
Boehringer Ingelheim bv
Comeniusstraat 6
1817 MS ALKMAAR
The Netherlands
Tel.: +31-(0)72-566 23 20