Alzheimer: meer mogelijk

Wat was de aanleiding voor uw promotieonderzoek?

“Sinds de eerste beschrijving van de ziekte van Alzheimer, honderd jaar geleden, is de precieze oorzaak nog steeds niet bekend. Onder andere veroudering, oxidatieve stress, genetische factoren en een verminderde doorbloeding van de hersenen zijn factoren die bijdragen aan het ontstaan van alzheimer, de meest voorkomende vorm van dementie.

De karakteristieke pathologie van de aandoening bestaat uit neuronale ontstekingen ten gevolge van ophoping en samenklontering van het eiwit amyloïde bèta. Die samenklontering is dodelijk voor de zenuwcellen in de hersenen.

Het doel van mijn promotieonderzoek was nieuwe behandelmogelijkheden in de strijd tegen de ziekte van Alzheimer te vinden. Gedurende het onderzoek heb ik verschillende nieuwe therapeutische strategieën getest, die elk een deel van de fundamentele oorzaken van de aandoening bestrijden.”

Wat heeft u precies onderzocht?

“Ik heb me onder andere gericht op de werkzaamheid en het werkingsmechanisme van kleine synthetische eiwitten die aan specifieke regio’s van amyloïde bèta binden. Door aan amyloïde bèta te binden zouden de peptiden de samenklontering van dit eiwit tegengaan. Ik heb de pentapeptide LPYFDa getest in cellulaire modellen en in gedragsmodellen voor de ziekte van Alzheimer. Dat deze peptiden de hersencellen kunnen beschermen, wisten we al wel, maar niet of ze ook effect hadden op gedragsniveau. Behalve kleine eiwitten heb ik andere stoffen getest, zoals calpaïneremmers en de cholesterolverlager lovastatine.”

Wat waren de belangrijkste resultaten?

“De pentapeptide LPYFDa blijkt in staat zenuwcellen te beschermen tegen door amyloïde bèta geïnduceerde celdood. En wat ik nog veel belangrijker vind: de peptide blijkt ook werkzaam te zijn in de gedragsmodellen: ‘alzheimer-muizen’ konden zich na toediening van LPYFDa een bepaalde gebeurtenis – een lichte voetschok in een schokbox – wel herinneren.

Met een driedimensionaal computermodel hebben wij ook nog een nieuwe peptide ontworpen en getest op amyloïde-bètaneutraliserende eigenschappen. Ook dit eiwit, PN22, beschermt neuronen tegen door amyloïde bèta geïnduceerde celdood.

Calpaïne, een calciumafhankelijke cysteïneprotease, is onderdeel van het NDMA-receptor-geïnduceerde excitotoxische signaalpad. De NDMA-receptor, een glutamaatreceptor, medieert in ieder geval gedeeltelijk de toxiciteit van amyloïde bèta. Ik heb aangetoond dat calpaïneremmers neuronale celdood voorkomen en een positieve invloed hebben op het gedragsniveau.

De laatste stoffen die ik heb onderzocht, statines, hebben naast cholesterolverlaging ook veel andere effecten. Ik heb ontdekt dat lovastatine de concentratie van TNF-receptor 2 verhoogt. Van deze receptor is bekend dat stimulatie ervan een zenuwbeschermende werking teweegbrengt. Ik ben erachter gekomen dat stimulering van de TNF-receptor 2 leidt tot een verhoging van het aantal kaliumkanalen, hetgeen overstimulatie van zenuwcellen tegengaat. Lovastatine bleek inderdaad positieve effecten te hebben op neurodegeneratieve schade. En ik denk dat lovastatine niet alleen bij de ziekte van Alzheimer de zenuwcellen kan beschermen, maar ook bij andere een hersenbeschadiging, zoals na een hersenbloeding.”

Hoe moet vervolgonderzoek eruit zien?

“Ik vind van belang dat de verschillende werkingsmechanismen van statines – in onderzoek is tot nu toe gefocust op cholesterolverlaging – verder moeten worden onderzocht. Ik heb tijdens mijn promotieonderzoek de neuroprotectieve eigenschappen van lovastatine getest, maar ik zou graag willen weten wat de effecten van andere statines zijn.

In Groningen zijn onderzoekers bezig een nieuwe generatie anti-amyloïdepeptiden te ontwikkelen en te testen. Van de door mij onderzochte peptiden en deze nieuwe stofjes moet sowieso nog worden onderzocht of en hoe ze worden opgenomen in de hersenen. Van LPYFDa is wel bekend dat het de bloedhersenbarrière passeert en redelijk biostabiel is, maar er moeten nog heel veel tests aan voorafgaan om na te gaan of misschien een immunologische reactie optreedt.”

Wat heeft de apotheker aan de uitkomsten van uw onderzoek?

“Mijn proefschrift bestaat voornamelijk uit basaal, preklinisch onderzoek. Lovastatine is echter een middel dat al op de markt is. Voor de apotheker is dat natuurlijk interessant. Of je iedereen met de ziekte van Alzheimer lovastatine moet geven? Lovastatine heeft natuurlijk ook minder gunstige neveneffecten, maar als iemand al een statine gebruikt en het goed verdraagt kan het zeker geen kwaad.

Ik durf niet te voorspellen wanneer op basis van de peptiden een nieuw geneesmiddel tegen de ziekte van Alzheimer op de markt komt, als dat al ooit gebeurt. Het duurt zeker tien tot twintig jaar eer een geneesmiddel op basis van deze kleine eiwitten is ontwikkeld, op voorwaarde dat er intensief onderzoek naar wordt gedaan.”

Paspoort

•    Naam: Ivica Granic

•    Studie: technische biologie aan de Universiteit van Stuttgart (1999-2005)

•    Proefschrift: Neurodegenerative mechanisms in Alzheimer’s disease. Amyloid aggregation, neuroinflammation and apoptosis (promotie 2 juli 2010); promotors: prof. dr. U.L.M. Eisel, prof. dr. P.G.M. Luiten en prof. dr. C.J. Nyakas

•    Motivatie: “Ik ben altijd al heel gedreven en nieuwsgierig geweest en vond onderzoek leuk en interessant. Ik wilde een echte wetenschapper worden en dan start je met promotieonderzoek. Doordat mijn oma de ziekte van Alzheimer had, kreeg ik specifiek interesse in deze ziekte.”

•    En nu: “Ik werk nu bij de Radboud Universiteit Nijmegen, waar ik leer- en geheugenprocessen onderzoek. Dat wil ik gaan combineren met onderzoek naar neurodegeneratieve ziekten.”